Kompensacja genetyczna w ludzkim zaburzeniu genetycznym czesc 4

Test potwierdził, w przypadku indeksu, klasyczną 3-Mb mikrodelecję pomiędzy niską kopią powtórzeń A i niską kopią powtórzeń D na chromosomie 22 oraz, u ojca, obecność dwóch kopii każdego z genów testowanych w 22q11. .2 region (rysunek 2B). Aby ustalić, czy duplikacja ojca kompensuje delecję, zmierzono ekspresję genów umiejscowionych w obrębie regionu genetycznego związanego z zespołem DiGeorge, stosując ilościowy test PCR z odwrotną transkryptazą. Korzystając z genów referencyjnych GAPDH i TBP, stwierdziliśmy, że poziomy ekspresji DGCR8 i DGCR6L uległy zmniejszeniu u chorej dziewczynki, w porównaniu z jej matką, podczas gdy jej ojciec miał poziomy ekspresji tych genów podobne do tych u żony (Figura 2C).
Rysunek 3. Rysunek 3. Rodowód Probandu z usunięciem 22q11.2 i wybranymi członkami rodziny na podstawie danych z mikrositeli. Kręgi reprezentują członków rodziny żeńskiej, kwadraty członków rodziny męskiej, symbole otwarte nienaruszone członków rodziny i pełne koło probandu. Dwie kolumny liczb obok każdego symbolu wskazują allele (wyrażone w parach zasad) każdego z sześciu markerów mikrosatelitarnych na chromosomie 22, w kolejności, w której markery są wykreślone poniżej rodowodu. Pole zaznaczone na chromosomie 22 odpowiada krytycznemu regionowi zespołu DiGeorge. Heterozygotyczność pericentromerowego markera D22S420 u ojca probanda (przedmiot II-2) wyklucza jednoosobową disomię chromosomu 22 tej osoby.
Aby ustalić pochodzenie przegrupowań obserwowanych u ojca, przeanalizowaliśmy segregację sześciu mikrosatelitarnych markerów na chromosomie 22 w obrębie rodziny (ryc. 3). Wykrywanie alleli o różnym pochodzeniu rodzicielskim dla markera perycentromerowego D22S420 u ojca probanda (ryc. 3) pozwoliło nam wykluczyć ojcowską uniparentalną disomię chromosomu 22. Można również wykluczyć matczyną, równomierną disomię chromosomu 22 u ojca probanda, na podstawa alleli mikrosatelitycznych obserwowanych dla markerów D22S941 i D22S264 u ojca probanda, ciotki ojcowskiej i dziadka ze strony ojca.
Dyskusja
Dane dla ojca dziecka z 22q11DS są zgodne z delecją 22q11.2 na jednym chromosomie 22 i duplikacją 22q11.2 z drugiej. Zgodnie z oczekiwaniami ekspresja genów zlokalizowanych w obrębie regionu genetycznego powiązanego z zespołem DiGeorge została zmniejszona o połowę w probanda dotkniętym chorobą. Odwrotnie, poziomy ekspresji tych genów w limfocytach ojca były podobne do tych obserwowanych w limfocytach matki, co sugeruje, że fenotypowe efekty delecji 22q11.2 u ojca były zrównoważone duplikacją 22q11.2. Ten efekt kompensacyjny został już pokazany w mysim modelu ludzkiego regionu delecji 22q11.2: wrodzone wady serca wykryte u myszy heterozygotycznych z powodu delecji obejmującej region mysi homologiczny do ludzkiego obszaru krytycznego 22q11.2 krytyczny zespół DiGeorge są skorygowane przez krzyżowanie z myszami heterozygotycznymi pod względem duplikacji Tbx1.18 Beckmann i wsp. [19] wysunęli ostatnio hipotezę, że zmiana liczby kopii może tłumaczyć zmniejszoną penetrację niektórych mutacji wywołujących chorobę. Autorzy ci sugerowali, że fenotyp dominującej mutacji powodującej utratę funkcji można uratować dzięki uzyskaniu zmienności liczby kopii, co skutkuje zwiększoną ekspresją genu
[hasła pokrewne: zapalenie ślinianek, torbiel na kości ogonowej, czerwienica objawy ]

Powiązane tematy z artykułem: czerwienica objawy torbiel na kości ogonowej zapalenie ślinianek