Mutacje w NR5A1 związane z niewydolnością jajników ad 6

Konstrukt zawierający mutację p.Asp293Asn wykrytą w Family 2 częściowo aktywował promotory CYP11A1 i CYP19A1. Uzyskaliśmy podobne wyniki w przejściowych testach ekspresji genów za pomocą komórek jajnika chomika chińskiego (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym). Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy szereg mutacji, mutacji w ramce i zmian przesunięcia ramki odczytu w genie NR5A1 w powiązaniu z anomaliami rozwoju i funkcji jajników. U czterech probantów, u których zdiagnozowano 46 zaburzeń rozwoju płciowego XY, mutacja była rodzinna. W każdej z tych rodzin inny członek rodziny z pierwotną niewydolnością jajników również nosił tę mutację. Zidentyfikowaliśmy dwie dodatkowe mutacje heterozygotyczne, przesiewając 25 kobiet z pierwotną niewydolnością jajników. U wszystkich osób nie stwierdzono żadnych objawów dysfunkcji nadnerczy, co jest zgodne z doniesieniami o mutacjach w NR5A1 u pacjentów z zaburzeniami rozwojowymi 46, XY z prawidłową prawidłową czynnością nadnerczy.27-34 Dane te wskazują, że mutacje w NR5A1 może powodować niewydolność jajników.
Tematy, które opisujemy, pokazują różnice w ekspresji fenotypu, penetracji i sposobów dziedziczenia. Rodziny 1, 3 i 4 wykazują dominujący tryb dziedziczenia, natomiast Rodzina 2 pokazuje tryb recesywny. Rodziny i 4 przenoszą heterozygotyczne mutacje zmiany ramki odczytu, które generują kodon terminacji przedwczesnej, co do którego przewiduje się, że doprowadzi do skrócenia białek. Zwalnianie za pośrednictwem nonsensu zwykle powoduje degradację mRNA zawierającego kodon przedwczesnego zakończenia co najmniej 50 nukleotydów w górę od ostatniej granicy egzon-ekson.36 Dwie mutacje, około 666delC i c.390delG, powodują przedwczesny kodon terminacji na aminokwasach. pozycja kwasowa 295, przewidziana jako rozpoznawana przez bezsensowne kompleksy do monitorowania zaniku i ulegająca degradacji. Nasze analizy funkcjonalne wskazały, że nawet gdyby wyprodukowano skrócone białko, miałoby to poważnie upośledzoną aktywność transkrypcyjną (dane nie pokazane).
W rodzinie 3 zarówno członkowie rodziny XY, jak i XX mieli te same heterozygotyczne przejścia c.3G . A, jak ich najwyraźniej nie dotknięta matka. Ta mutacja znosi konsensusową sekwencję Kozaka dla inicjacji translacji, która może albo znieść tłumaczenie, albo spowodować wadę translacji. Alternatywny kodon inicjacji znajduje się poniżej pozycji kodonu 78. Przewiduje się, że inicjacja translacji w tym kodonie spowoduje skrócenie N-końca białka, eliminując domenę wiążącą DNA. Brak fenotypu u matki niosącej taką samą mutację, jak dotkniętych członków rodziny sugeruje niekompletną penetrację zmutowanego allelu, ze względu na zmienny defekt translacji, istnienie genów modyfikujących lub wpływ na środowisko. Jest to zgodne z niepełną penetracją mutacji NR5A1 obecnych u 46 bliźniaków dwuzygotycznych XY z zaburzeniami rozwoju płci: jeden chłopiec miał anorchię, a drugi miał prawidłowy rozwój jąder.
W sześciu opisywanych pacjentach z zaburzeniami rozwoju płciowego 46, XY, mutacja NR5A1 została odziedziczona po matce, która miała pozornie prawidłową funkcję jajników. 30-34 Przypadki te można wyjaśnić niepełną penetracją zmutowanego allelu lub postępującą niewydolnością funkcja jajników
[więcej w: euromedic gdynia, zapalenie ślinianek, braveran czy permen ]

Powiązane tematy z artykułem: braveran czy permen euromedic gdynia zapalenie ślinianek