Mutacje w NR5A1 związane z niewydolnością jajników ad 7

W jednym z opublikowanych przypadków rodzinnych matka 46-letniego chłopca z anorchią, który również nosił mutację p.Val355Met w NR5A1 przeszła lewą wycięcie jajników i aborcję jajowodu w jajowodach w ciążach jajników w wieku 22 lat, a następnie miała dwa spontaniczne poronienia, wynik sugerujący zaburzenia funkcji jajników W Family 2 najprościej jest zinterpretować dziedziczenie jako recesywne. Obaj dotknięci członkowie rodziny mieli homozygotyczną mutację p.Asp293Asn w regionie genu, który koduje domenę wiążącą ligand NR5A1. Członkowie rodziny, którzy byli genotypowani, byli heterozygotyczni lub nie mieli mutacji. Recesywny tryb dziedziczenia dla tej rodziny można wytłumaczyć resztkową aktywnością białka NR5A1 p.Asp293Asn, które było około połowy tak aktywne jak NR5A1 typu dzikiego.
Podczas dalszych badań izolowanych przypadków niewydolności jajników wykryto heterozygotyczne mutacje NR5A1 u dwóch osób. Przewiduje się, że mutacja w Temacie spowoduje delecję trzech aminokwasów (p.Leu231_Leu233) w domenie wiążącej ligand NR5A1. Te trzy aminokwasy są wysoce konserwowane w podklasie V receptorów jądrowych i nakładają się z pierwszą helisą (Helix 1) domeny wiążącej ligand. Helix zawiera domenę funkcji aktywacji (AFH1), która jest niezbędna do maksymalnej funkcji receptora poprzez interakcję z koaktywatorami.37 Przewiduje się, że zakłócenie tej struktury dramatycznie zmieni stabilność i aktywność NR5A1, co wykazano przez niepowodzenie zmutowanej NR5A1 (p.Leu231_Leu233del) do transaktywowania promotorów CYP11A1 i CYP19A1. Zaobserwowaliśmy dwie zmiany na pojedynczym chromosomie u drugiego osobnika z izolowaną pierwotną niewydolnością jajników (dane niepokazane). Jedna z tych zmian, p.Pro129Leu, jest prawdopodobnie patogenna, ponieważ poważnie upośledza aktywność transkrypcyjną.
Pokazaliśmy, że mutacje w NR5A1 są związane z ludzką niewydolnością jajników, obserwacją zgodną z niedorozwojowymi jajnikami i niepłodnością myszy pozbawionych Nr5a1 w ich komórkach ziarnistych.23 NR5A1 odgrywa ważną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu jajników u ludzi. Podczas wczesnego rozwoju embrionalnego człowieka, NR5A1 ulega ekspresji w gonadzie bipotencjalnej obu płci i po określeniu płci nie wykazuje dymorfizmu płciowego. Szeroki zakres ekspresji utrzymuje się w rozwijającym się ludzkim jajniku płodowym, a także w jądrze.38,39 W cyklicznych ludzkich jajnikach NR5A1 ulega ekspresji w nierozwiniętych pęcherzykach w fazie przedsionkowej38. Jest również wyrażany w komórkach interna, w luteinizowanych i nieludzkich komórkach ziarnistych, w ciałku żółtym podczas fazy lutealnej, a także w obu pęcherzykach atretycznych i zwyrodnieniowych ciałach żółtych.38
Zarówno w komórkach aca, jak i na ziarnach, NR5A1 reguluje geny wymagane do steroidogenezy jajników i wzrostu i dojrzewania pęcherzyków, w tym STAR, CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1, LHCGR (kodujący receptor hormonu luteinizującego) i INHA.12,14,15,17-21 Dysregulacja któregokolwiek z białek kodowanych przez te geny może prowadzić do dysfunkcji jajników. Nasze dane pokazują, że zmutowane formy NR5A1, wykrywane u osobników z nieprawidłowościami w rozwoju i funkcji jajników, wykazują ilościowe osłabienie w transaktywacji dwóch z tych czynników (CYP11A1 i CYP19A1).
Nasze dane sugerują, że zmutowana NR5A1 wiąże się z postępującą utratą zdolności reprodukcyjnej jajników Diagnostyczny test genetyczny może pomóc w poradnictwie na temat możliwości rodzinnego nawrotu i oceny perspektyw leczenia pierwotnej niewydolności jajników.
[przypisy: logest ulotka, corneregel cena, anesteloc cena ]

Powiązane tematy z artykułem: anesteloc cena corneregel cena logest ulotka