Mutacje w NR5A1 związane z niewydolnością jajników

Genetyczne przyczyny niewydolnej niewydolności jajników są w dużej mierze nieznane. Receptor jądrowy NR5A1 (zwany także czynnikiem steroidogennym 1) jest kluczowym regulatorem transkrypcji genów zaangażowanych w oś podwzgórze-przysadka-steroidogeneza. Mutacja NR5A1 powoduje 46, XY zaburzenia rozwoju płci, z lub bez niewydolności nadnerczy, ale rosnące dowody eksperymentalne z badań na myszach sugerują kluczową rolę tego czynnika w rozwoju i funkcjonowaniu jajników. Metody
Aby przetestować hipotezę, że mutacje w NR5A1 powodują zaburzenia rozwoju i funkcji jajników, zsekwencjonowaliśmy NR5A1 w czterech rodzinach z historiami 46, XY zaburzeń rozwoju płci i 46, XX pierwotnej niewydolności jajników oraz u 25 osób z sporadyczną niewydolnością jajników. Żaden z pacjentów nie miał klinicznych objawów niewydolności kory nadnerczy.
Wyniki
Członkowie każdej z czterech rodzin i 2 z 25 osobników z izolowaną niewydolnością jajników mieli mutacje w genie NR5A1. Wykryto delecje w ramce i mutacje zmiany ramki i missense. Badania funkcjonalne wykazały, że mutacje te znacznie osłabiły aktywność transaktywacyjną NR5A1. Mutacje wiązały się z szeregiem anomalii jajników, w tym z dysgenezją gonad w wieku 46, XX i 46, XX pierwotną niewydolnością jajników. Nie zaobserwowaliśmy tych mutacji w ponad 700 kontrolnych allelach.
Wnioski
Mutacje NR5A1 są związane z 46, XX pierwotną niewydolnością jajników i 46, XY zaburzeniami rozwoju płci.
Wprowadzenie
Pierwotna niewydolność jajników, określana również jako przedwczesna niewydolność jajników, jest schorzeniem charakteryzującym się zatrzymaniem prawidłowej czynności jajników przed ukończeniem 40. roku życia. Zaburzenie to występuje u 1% wszystkich kobiet.1,2 Chociaż przyczyny takie jak autoimmunizacja, monosomia X i czynniki środowiskowe odgrywają rolę w pierwotnej niewydolności jajników, przyczyna większości przypadków pozostaje nieznana.1-3 Podstawa genetyczna dla Niewydolność jajników potwierdza obserwacja, że znaczna część przypadków jest rodzinna4 i że występowanie tego stanu różni się w zależności od pochodzenia przodków.5
Rozpoznanie genetycznych przyczyn niewydolności jajników okazało się być nieuchwytne. Na przykład, mutacje w genach APECED, FOXL2, EIF2B i GALT są związane z zespołowymi postaciami pierwotnej niewydolności jajników. 6,5-8 W postaciach niespecynowych, rzadkich mutacjach w genach receptorów stymulujących hormony i receptory hormonów luteinizujących oraz w BMP15, POF1B i NOBOX zostały opisane.3,9-11 Mutacje wpływające na te geny stanowią niewielką mniejszość wszystkich przypadków dysfunkcji jajników, co sugeruje, że istnieją dodatkowe czynniki, które pozostają do zidentyfikowania.
NR5A1, zwany również białkiem wiążącym Ad4 (Ad4BP) lub czynnikiem steroidogenicznym (SF-1), jest receptorem jądrowym i kluczowym regulatorem transkrypcji genów zaangażowanych w oś podwzgórze-przysadka-steroidogeneza.12-14 Nowonarodzone myszy, u których występują niedobory Nr5a1 pozbawione jest zarówno gonad, jak i nadnerczy, mają upośledzoną ekspresję gonadotropin przysadkowych i mają strukturalne anomalie brzuszno-przyśrodkowo-podwzgórzowego jądra.13 NR5A1 ulega ekspresji w korze mózgowej płodu i dorosłego kory nadnerczy oraz w komórkach Sertoli i Leydiga w jądrze12-15. Białko reguluje transkrypcja kluczowych genów zaangażowanych w rozwój i reprodukcję płciową, w tym STAR (kodujący steroidogenne ostre białko regulatorowe), CYP17A1 (kodujący 17-alfa-hydroksylazę), CYP11A1 (kodujący rozszczepienie łańcucha bocznego cholesterolu cytochromu P-450), LHB (kodujący podjednostka beta hormonu luteinizującego), AMH (kodujący hormon antymobilowy), CYP19A1 (kodujący aromatazę) i INHA (kodujący podjednostkę inhibiny alfa) .16-22 NR5A1 jest wyrażany w wielu iple typy komórek w płodowym, pourodzeniowym, przedpokwitaniowym i dojrzałym jajniku.12,13,23 Inaktywacja Nr5a1 specyficznie w komórkach ziarnistych myszy powoduje bezpłodność związaną z niedorozwojowymi jajnikami.23 Nr5a1 – / – jajniki mają mieszki włosowe, ale brakuje ciałka żółtego, stwierdzenie, że wskazuje na osłabienie owulacji.15 Te dane ustanawiają kluczową rolę Nr5a1 w rozwoju jajników i funkcji u myszy.
Istnieje 18 znanych mutacji genu NR5A1 u ludzi.24-34 Trzy z nich zostały pierwotnie zidentyfikowane u pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy.24-26 Kolejne analizy wykazały mutacje patogenetyczne u dodatkowych 15 pacjentów (wszystkie 46, XY), 27 34 z których każdy miał różne anomalie rozwoju jądra i brak dowodów na niewydolność nadnerczy
[więcej w: mary kay allegro, fizjologiczne stany przejściowe u noworodka to wszystkie z wyjątkiem, dyżury aptek września ]

Powiązane tematy z artykułem: dyżury aptek września fizjologiczne stany przejściowe u noworodka to wszystkie z wyjątkiem mary kay allegro