Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 5

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w grupie otrzymującej elotuzumab wynosiła 19,4 miesiąca (95% CI, 16,6 do 22,2) wobec 14,9 miesiąca (95% CI, 12,1 do 17,2) w grupie kontrolnej, dla współczynnika ryzyka 0,70 (95% CI, 0,57 do 0,85, P <0,001), co wskazuje na względną redukcję o 30% ryzyka progresji lub śmierci choroby (Figura 1A). W grupie elotuzumabu zaobserwowano 179 zdarzeń (165 progresji i 14 zgonów), aw grupie kontrolnej zaobserwowano 205 zdarzeń (183 progresje i 22 zgony). Korzyści z przeżycia wolnego od progresji w grupie leczonej elotuzumabem były takie same w różnych kluczowych podgrupach, w tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u osób opornych na najnowszą linię leczenia, z chorobą stopnia III w międzynarodowym stadium choroby, z wcześniejszą ekspozycją na bortezomib lub leki immunomodulujące, z wcześniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych, wariantem del (17p) lub klirensem kreatyniny poniżej 60 ml na minutę (Figura 1B).
Korzyść była również zgodna we wszystkich analizach wspomagających przeżycie bez progresji. W populacji, która miała zamiar leczyć, nastąpiło względne zmniejszenie o 32% ryzyka przeżycia wolnego od progresji w grupie leczonej elotuzumabem (współczynnik ryzyka, 0,68; 95% CI, 0,56 do 0,83) (tabela S2 w dodatkowym dodatku ). Analiza wieloczynnikowa sugeruje, że największe korzyści z przeżycia bez progresji wystąpiły u pacjentów, u których rozpoznano szpiczaka mnogiego 3,5 roku lub więcej przed rozpoczęciem badania (współczynnik ryzyka, 0,55, 95% CI, 0,44 do 0,70, P <0,001), z mediana przeżycia wyniosła 26,0 miesięcy w grupie leczonej elotuzumabem w porównaniu z 17,3 miesiąca w grupie kontrolnej.
Tabela 2. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 5”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego czesc 4

Obserwowany współczynnik hazardu wynoszący 0,794 lub mniej w przypadku progresji lub śmierci choroby wskazywał na statystycznie istotną różnicę. W pierwotnej analizie przeżycia wolnego od progresji wykorzystaliśmy ocenę odpowiedzi nowotworu przez niezależny komitet przeglądowy i pierwotną definicję przeżycia wolnego od progresji, dla której zastosowano zasady cenzorowania dla danych dla pacjentów, którzy otrzymali kolejną terapię przeciwczulakową lub pominięte oceny. (patrz Dodatek dodatkowy). Analizy wspomagające dla przeżycia wolnego od progresji wykorzystywały definicję przeżycia wolnego od progresji, dla której nie zastosowano żadnej cenzury dla późniejszej terapii lub brakujących ocen (patrz dodatek dodatkowy) z odpowiedzią na nowotwór ocenianą przez badaczy i niezależną osobę. komitet przeglądowy. Zastosowano wieloczynnikowy model regresji Coxa, aby skorygować czas przeżycia bez progresji dla podstawowych cech. Ostateczna analiza ogólnego wskaźnika odpowiedzi wymagała minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 16 miesięcy (patrz Dodatek dodatkowy). Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego czesc 4”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego cd

Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali również 25 mg doustnego lenalidomidu w dniach od do 21 i 40 mg doustnego deksametazonu w dniach 1, 8, 15 i 22. Pacjenci otrzymywali obowiązkową premedykację przed wlewem elotuzumabu wraz z profilaktyką zakrzepowo-zatorową. Schemat premedykacji – składający się z difenhydraminy (25 do 50 mg) lub jej odpowiednika, ranitydyny (50 mg) lub jej odpowiednika i acetaminofenu (650 do 1000 mg) lub jej odpowiednika – podawano 30 do 90 minut przed wlewem elotuzumabu. Profilaktykę zakrzepowo-zatorową (np. Aspiryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub antagoniści witaminy K) podawano zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi lub według uznania badacza.
Randomizacja była stratyfikowana według wyjściowego poziomu .2-mikroglobuliny (<3,5 mg na litr vs. .3,5 mg na litr), liczby wcześniejszych terapii (jedna vs. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego cd”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad

W komórkach szpiczaka sygnalizacja SLAMF7 jest upośledzona częściowo z powodu braku ekspresji EAT-2; w związku z tym elotuzumab nie indukuje proliferacji komórek szpiczaka. W pojedynczej grupie, próbie fazy II elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (badanie 1703), ta aktywność immunostymulująca przełożyła się na poprawę przeżycia wolnego od progresji. pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.10 Celem tego randomizowanego badania fazy 3, zwanego ELOQUENT-2, była ocena skuteczności i bezpieczeństwa elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z samym lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Podajemy wyniki końcowej analizy pierwszorzędowych punktów końcowych, przeprowadzonych po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 2 lata i wystąpieniu co najmniej 70% wymaganych zdarzeń.
Metody
Projekt badania i nadzór
Ten otwarty, wieloośrodkowy proces otrzymywał zatwierdzenie od komisji odwoławczej instytucji lub niezależnego komitetu etyki w każdym miejscu badania przed inicjacją. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich pacjentów. Badanie zostało zaprojektowane wspólnie przez sponsorów (Bristol-Myers Squibb i AbbVie Biotherapeutics) oraz badaczy. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad”

Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 cd

Analizy obejmowały dane MiSeq dla 4421 próbek C w końcowych białkach circumsporozoite i 4499 próbek SERA-2 oraz danych PacBio dla próbek NANP-NVDP z 3137 circumsporozoite (tabele od S1 do S4 i plan analizy statystycznej w dodatkowym dodatku). Wszystkie dane sekwencji amplikonu MiSeq i PacBio zostały przesłane do NCBI Sequence Read Archive35 (BioProject PRJNA235895). Przestudiuj badanie
Próba była sponsorowana przez GlaxoSmithKline Biologicals, twórcę i producenta szczepionki, i była finansowana zarówno przez GlaxoSmithKline Biologicals, jak i przez Inicjatywę Szczepień PATH, która otrzymała grant od fundacji Billa i Melindy Gates. Kilku autorów akademickich, we współpracy z czterema autorami, którzy są zatrudnieni przez GlaxoSmithKline Biologicals, zaprojektowało studium i plan analizy. Kilku autorów akademickich zebrało dane, napisało manuskrypt i ręczy za dokładność i prawdziwość zgłaszanych danych, a pierwsi i ostatni autorzy podjęli decyzję o przesłaniu rękopisu do publikacji. GlaxoSmithKline Biologicals dokonał przeglądu rękopisu przed jego przesłaniem do publikacji. Dodatkowe szczegóły dotyczące składek autorskich znajdują się w dodatkowym dodatku. Continue reading „Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 cd”

Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 ad

Dowody na naturalnie nabytą allelospecyficzną ochronę immunologiczną obserwowano dla antygenu powierzchniowego białka merozoitu (ale nie dla białka circumsporozoit 28) w prospektywnym badaniu kohortowym, a ochronę specyficzną dla allelu opisano w próbie terenowej szczepionki opartej na błonie apikalnej. antygen 1.29 Poprzednie analizy genetyczne próbek pasożytniczych z trzech różnych badań RTS, S fazy 2 nie wykrywały związku między ochronną skutecznością a genetycznym podobieństwem pasożyta do 3D7 (linia konstruktów szczepionki) 30-32; jednak nasze badanie ma zarówno większą próbkę, jak i ulepszoną technologię sekwencjonowania. Sekwencjonowanie nowej generacji (Illumina MiSeq, PacBio) amplikonów reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) uzyskanych z próbek od uczestników zakażonych malarią pozwala na bardziej czułe badanie genetyczne dotyczące ochrony specyficznej dla allelu i pozwala na bardziej immunologiczną analizę wielowariantowych haplotypów . Stosując metody analizy sitowej (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym, dostępne w pełnym tekście tego artykułu), które zostały wcześniej zastosowane do wykrywania skuteczności szczepionki przeciwko allelospecyficznym typem wirusa 1333, związek między skutecznością szczepionki, w dwóch kategoriach wiekowych w odniesieniu do dwóch zdefiniowanych punktów końcowych badania, a białkiem circumsporozoite pasożyta na trzech poziomach: cały haplotyp C-końcowego amplikonu (95 aminokwasów), zdefiniowane obszary haplotypowe C-końca ( 10 do 17 aminokwasów) i poszczególne pozycje polimorficzne. Zbadaliśmy również związek pomiędzy skutecznością szczepionki i liczbą powtórzeń NANP-NVDP, a do kontroli włączono locus antygen 2 seryny (SERA-2); SERA-2 nie było w szczepionce i dlatego nie oczekiwano różnicy skuteczności w odniesieniu do genotypu pasożyta w tym locus.
Metody
Projekt badania i generowanie danych sekwencyjnych
Rysunek 1. Continue reading „Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 ad”

Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01

Szczepionka RTS, S / AS01 jest skierowana przeciwko białku circumsporozoite z Plasmodium falciparum i ma częściową skuteczność ochronną przeciwko klinicznej i ciężkiej chorobie na malarię u niemowląt i dzieci. Zbadaliśmy, czy skuteczność szczepionki była specyficzna dla niektórych genotypów pasożyta w locus białka circumsporozoite. Metody
Użyliśmy sekwencjonowania nowej generacji w oparciu o reakcję łańcuchową polimerazy DNA wyekstrahowanego z próbek z 4985 uczestników, aby zbadać polimorfizmy białek circumsporozoite. Oceniliśmy wpływ, jaki pozycje polimorficzne i regiony haplotypowe w obrębie białka circumsporozoite miały na skuteczność szczepionki przeciwko pierwszym epizodom klinicznej malarii w ciągu roku po szczepieniu.
Wyniki
W grupie kontrolnej obejmującej 4577 pacjentów szczepionych RTS, szczepionych S / AS01 i 2335 osób zaszczepionych kontrolnym w wieku od 5 do 17 miesięcy, skuteczność szczepionki skumulowanej jednorocznej wynosiła 50,3% (przedział ufności 95% [CI], 34,6 do 62,3) przeciwko klinicznej malarii, w której pasożyty pasowały do szczepionki w całym Ciałko-białku circumsporozoitu (139 zakażeń), w porównaniu z 33,4% (95% CI, 29,3 do 37,2) przeciwko niedopasowanej malarii (infekcje 1951) (P = 0,04 dla zróżnicowanej skuteczności szczepionki). Skuteczność szczepionki w oparciu o współczynnik ryzyka wynosiła 62,7% (95% CI, 51,6 do 71,3) w porównaniu z dobranymi zakażeniami w porównaniu z 54,2% (95% CI, 49,9 do 58,1) w porównaniu z niedopasowanymi zakażeniami (P = 0,06). W grupie wiekowej od 6 do 12 tygodnia nie było dowodów na skuteczność różnicową szczepionki swoistej dla allelu. Continue reading „Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 8

Na przykład w naszym badaniu 20% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Chociaż niewielu pacjentów w naszym badaniu otrzymało wcześniej leczenie lenalidomidem, ponad jedna trzecia pacjentów miała oporność na wcześniejsze leczenie, w tym bortezomib lub talidomid. Ponadto, jak zauważono powyżej, nasze badanie miało wysoki odsetek pacjentów (30%), którzy mieli profil cytogenetyczny wysokiego ryzyka, gdy zdefiniowano je jako pozytywne wyniki w t (4; 14) lub t (14; 16) lub co najmniej 60% komórek z del (17p). Elotuzumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem powodował niewielkie przyrostowe działania niepożądane w populacji, w której ponad połowa pacjentów miała 65 lat lub więcej. Limfocytopenię obserwowano u pacjentów leczonych elotuzumabem, co może odzwierciedlać zmiany w przemycie limfocytów, w tym w komórkach naturalnych zabójców. Pomimo tego odkrycia, nie było dowodów na zwiększoną reakcję autoimmunologiczną lub inne następstwa dysregulacji immunologicznej, które mogą być związane z czynnikami immunostymulującymi.
Ekspresja SLAMF7 jest najwyższa w komórkach plazmatycznych (złośliwych i prawidłowych), naturalnych komórkach NK i podgrupie innych komórek odpornościowych, bez ekspresji w innych prawidłowych tkankach.4 Chociaż elotuzumab działa poprzez cytotoksyczność zależną od przeciwciał, może również bezpośrednio aktywować komórki naturalnych zabójców poprzez receptory SLAMF7 w procesie niezależnym od części Fc i wyraźnie oddzielić od zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej.7 Elotuzumab może aktywować linię komórek NK, które są pozbawione CD16 (niezbędne dla komórek zależnych od przeciwciał) pośredniczona cytotoksyczność) 7, co dodatkowo wspiera bezpośrednią rolę immunoterapeutyczną w aktywacji naturalnych komórek zabójczych. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 8”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 7

Podczas leczenia elotuzumabem, 254 pacjentów (85%) miało negatywne wyniki w zakresie testowania przeciwciał przeciwnowotworowych podczas leczenia, 45 pacjentów (15%) miało pozytywne wyniki co najmniej jednej z nich, a 2 pacjentów (1%) miało pozytywne wyniki na więcej niż dwóch kolejne okazje. Dyskusja
U pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim, dodanie elotuzumabu do lenalidomidu i deksametazonu w porównaniu z lenalidomidem i deksametazonem w ramach leczenia kontrolnego, poprawiło przeżycie wolne od progresji i ogólny wskaźnik odpowiedzi, pokazując, że bezpośrednia aktywacja i zaangażowanie wrodzonego układu odpornościowego selektywne zabijanie komórek szpiczaka może zapewnić istotną klinicznie i statystycznie istotną poprawę wyników leczenia. Konkretnie, krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji wykazały wczesny i rosnący rozdział pomiędzy dwiema grupami w czasie. U pacjentów otrzymujących elotuzumab stwierdzono względną redukcję o 30% ryzyka progresji lub zgonu choroby w porównaniu z grupą kontrolną. Trwa kontynuacja wyników dotyczących przeżycia.
Korzyści z dodania elotuzumabu do lenalidomidu i deksametazonu obserwowano w większości wcześniej określonych podgrup, w tym u pacjentów opornych na najnowszą linię leczenia oraz u tych, którzy byli wcześniej narażeni na leki immunomodulujące lub bortezomib, ukończyli 65 lat lub rozpoznanie szpiczaka mnogiego co najmniej 3,5 roku przed rozpoczęciem badania, lub miało profil cytogenetyczny wysokiego ryzyka, w szczególności obecność wariantu del (17p). Korzyści z przeżycia wolnego od progresji zostały następnie potwierdzone za pomocą wielu analiz czułości. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 7”

Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 czesc 4

Skuteczność szczepionki zależnej od hazardu została oszacowana za pomocą specyficznych dla przyczyny modeli Cox podzielonych na straty według miejsca badania, z wykorzystaniem testów punktowych w celu określenia niezerowej skuteczności szczepionki i testów Walda dla efektów sita.37 Metody analizy wybrano tak, aby były blisko z te używane do oceny ogólnej skuteczności szczepionki w oryginalnych opublikowanych analizach. 4-7 Dla punktu końcowego dla pasożytów posłużono się metodami analizy podobnymi do metod stosowanych do łącznej analizy skuteczności szczepionki w pierwotnym klinicznym punkcie końcowym malarii. Wielu uczestników miało złożone infekcje wywołane malarią poprzez liczne genotypy założyciela pasożyta. W konsekwencji, przeprowadzono analizy sit na zestawach danych składających się z jednego haplotypu założyciela losowo wybranego od każdego uczestnika, z wielokrotną produkcją 38 używaną do agregowania wyników (szczegóły są dostarczone w planie analizy statystycznej). Przeprowadziliśmy także analizy sitowe na zbiorach danych, w których uczestnicy zarażeni pasożytami jednego lub więcej haplotypów założycieli zostali sklasyfikowani jako pasujący do 3D7 lub nie pasujący do 3D7.
Oprócz badania wcześniej opisanych epitopów Th2R i Th3R, 23 analizowaliśmy częstotliwości haplotypów w uprzednio niezdefiniowanym regionie genomowym, który określamy jako DV10 (reprezentujący 10 pozycji aminokwasowych, od 293 do 302, ograniczony przez aminokwasy asparaginian [D] i walinę [ V]) i haplotypu sprzężeniowego (LD) w oparciu o 6 pozycji (314, 317, 352, 354, 356 i 357), które okazały się wykazywać LD (które ocenialiśmy dla miejsc z mniejszym allelem o co najmniej 3% i r2 co najmniej 0,1) z dwoma lub więcej innymi pozycjami w pięciu największych ośrodkach badawczych (rys. S9 w Dodatku uzupełniającym). Continue reading „Różnorodność genetyczna i skuteczność ochronna szczepionki przeciwko malarii RTS, S / AS01 czesc 4”