Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad

Terapia immunosupresyjna (np. Glukokortykoidy i rytuksymab) 1,11 hamuje tworzenie autoprzeciwciał. Chociaż odsetek przeżywalności u pacjentów z nabytym TTP przekracza 80%, 12 pacjentów pozostaje zagrożonych powikłaniami mikronakrzepowymi, aż do uzyskania remisji. Terapia o szybkim początku, zaprojektowana w celu zapobiegania dalszemu powstawaniu mikrouszkodzeń poprzez ukierunkowanie wiązania płytek krwi na ultradżwiękowe multimery czynnika von Willebranda, jest potencjalnym podejściem do leczenia nabytego TTP. Caplacizumab, humanizowana immunoglobulina z domeną von Willebranda (Nobody, Ablynx) skierowana jest przeciwko domenie A1 czynnika von Willebranda, 13 zapobiegając interakcji z płytkowym receptorem glikoproteiny Ib-IX-V.14 W fazie 2 TITAN badania, oceniliśmy potencjał kaplacizumabu w leczeniu nabytego TTP.
Metody
Projekt badania i nadzór
Przeprowadziliśmy jedno-ślepe, równoległe badanie z randomizacją, z kontrolą placebo w 56 ośrodkach na całym świecie (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu). Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną w każdej z uczestniczących stron. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury

Nabyta trombotyczna plamica małopłytkowa (TTP) jest spowodowana agregacją płytek krwi na ultradżwiękach multimerów czynnika von Willebranda. Ta zakrzepica mikroangiopatii powoduje niedokrwienie wielonarządowe z potencjalnie zagrażającymi życiu komplikacjami. Codzienna wymiana osocza i terapia immunosupresyjna indukują remisję, ale śmiertelność i zachorowalność z powodu mikrootrofii pozostają wysokie. Metody
Kaplacizumab, humanizowana immunoglobulina o pojedynczej domenie z udziałem czynnika von Willebranda (Nanociała), hamuje interakcję pomiędzy ultradżwiękami multimerów czynnika von Willebranda i płytek krwi. W tym drugim, kontrolowanym badaniu, losowo przydzielono pacjentów z nabytym TTP do podskórnej kaplacizumabu (10 mg na dobę) lub placebo podczas wymiany osocza i przez 30 dni później. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas odpowiedzi, określony jako potwierdzona normalizacja liczby płytek krwi. Główne drugorzędne punkty końcowe obejmowały zaostrzenia i nawroty. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury”

Wpływ PCI na długotrwałe przeżycie u pacjentów ze stabilną niedokrwienną chorobą serca ad 7

Podczas okresu rekrutacji było niewiele zastosowań stentów uwalniających leki, a operacja CABG nie była opcją rewaskularyzacji zgodnie z projektem protokołu. Po czwarte, ponieważ korzystanie z rezerwy przepływu cząstkowego było jeszcze w powijakach w czasie, gdy przeprowadzono badanie COURAGE, niewiele było, jeśli w ogóle, wykorzystania inwazyjnych pomiarów fizjologicznych; zwężenia tętnic wieńcowych oceniano wyłącznie na podstawie oceny wizualnej.23,24 Podobnie niewiele było zastosowania w okresie próbnym w badaniu ultrasonografii wewnątrznaczyniowej lub innych nowych metod obrazowania wieńcowego, które mają znaczenie prognostyczne.25,26 Wreszcie należy przyznać, że że pewne wyjściowe cechy kliniczne i demograficzne, takie jak niski odsetek kobiet (15%) i znaczna mniejszość weteranów (42%) włączonych do pierwotnego badania, mogły odegrać rolę w przedstawionych przez nas wnioskach. Wszystkie te ograniczenia, a także stosunkowo wysoka śmiertelność późna związana ze stabilną chorobą niedokrwienną serca pomimo intensywnej terapii medycznej, podkreślają znaczenie trwającego Międzynarodowego Badania Porównawczej Skuteczności Zdrowotnej z Medycznym i Inwazyjnym Podejściem (ISCHEMIA) Próba (ClinicalTrials.gov numer NCT01471522 ). W tej próbie obecnie ocenia się, czy u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca i co najmniej umiarkowanym niedokrwieniem początkowa strategia optymalnej terapii medycznej połączona z cewnikowaniem serca i współczesnymi technikami rewaskularyzacji (w tym stenty uwalniające leki drugiej generacji, operacja CABG i odpowiednie leczenie). wykorzystanie pomiarów rezerwy przepływu cząstkowego) zmniejsza częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego, w porównaniu z początkową konserwatywną strategią tylko optymalnej terapii medycznej, z cewnikowaniem i rewaskularyzacją zarezerwowaną dla pacjentów, u których nie udaje się uzyskać optymalnej terapii medycznej.
W bieżącym badaniu przeprowadziliśmy rozszerzoną analizę danych dotyczących przeżycia z kohorty uczestników badania COURAGE, których obserwowano przez okres do 15 lat. Stwierdziliśmy, że wśród pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, obiektywnym dowodem niedokrwienia, istotną chorobą wieńcową i znacznym ryzykiem zgonu (ze śmiertelnością około 4% rocznie), nie było różnicy w odsetkach długoterminowego przeżycia z wstępna strategia optymalnej terapii medycznej plus PCI w porównaniu z samą optymalną terapią medyczną. Continue reading „Wpływ PCI na długotrwałe przeżycie u pacjentów ze stabilną niedokrwienną chorobą serca ad 7”

Nieoczekiwane polkniecie noza

30-letnia kobieta z historią bulimii została przedstawiona pogotowie po połknięciu noża. Włożyła nóż w tylną część ustną gardła, aby pokazać swoim towarzyszom, że nie ma już odruchu wymiotnego. Kiedy niespodziewanie się zaśmiała, nóż wyleciał w jej przełyk, powodując dyskomfort w klatce piersiowej i krwawienie. W przypadku radiogramów klatki piersiowej i jamy brzusznej w okolicach przedniego odcinka tarczy (panele A i B) stwierdzono nóż w dystalnym odcinku przełyku i w bliższym odcinku żołądka, bez objawów odmy opłucnowej, zapalenia płuc lub odmy otrzewnej. Continue reading „Nieoczekiwane polkniecie noza”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 8

Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z krwawieniem odnotowano u 2 pacjentów w każdej grupie badanej: krwotok podpajęczynówkowy i siatkówkowy oraz krwawienia z grupy kaplacizumabu i krwotok mózgowy oraz krwiomocz w grupie placebo. Żaden pacjent nie otrzymał czynnika VIII ani czynnika von Willebranda w przypadku krwawienia. Działania niepożądane związane z immunologią zgłaszano u 17 pacjentów (49%) w grupie leczonej kaplacizumabem i u 12 pacjentów (32%) w grupie placebo. Jeden pacjent leczony kaplacizumabem miał umiarkowane alergiczne zapalenie skóry, które było zgłaszane jako poważne niepożądane zdarzenie. Nie zaobserwowano innych klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych. Immunogenność
W grupie leczonej kaplacizumabem, u 3 pacjentów (9%) potwierdzono indukowane lekiem odpowiedzi na antybiotyk. Nie wpłynęło to na profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, co wskazuje na brak aktywności neutralizującej. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 8”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 7

Wartości te powróciły do poziomów wyjściowych w ciągu tygodnia po zaprzestaniu leczenia (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Znaczniki uszkodzeń narządów
Analiza post hoc znaczników uszkodzenia narządów wykazała, że do dnia 2 leczenia odsetek pacjentów, u których poziom dehydrogenazy mleczanowej był nie większy niż dwukrotność górnej granicy prawidłowego zakresu był wyższy w grupie leczonej kaplacizumabem niż w grupie placebo. grupa (78% do 51%). Do 4. dnia odsetek pacjentów był podobny w obu grupach (Tabela Mediana czasu do normalizacji poziomu dehydrogenazy mleczanowej wynosiła 3 dni (95% CI, 3 do 4) wśród 32 pacjentów w grupie leczonej kaplacizumabem, w porównaniu z 4 dniami (95% CI, 3 do 6) wśród 32 pacjentów w grupa placebo (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 7”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 6

U 4 pacjentów, u których wystąpił nawrót od 30 do 175 dni po zatrzymaniu badanego leku, aktywność ADAMTS13 wzrosła do wartości 10% lub wyższej (zakres od 15 do 70%) pod koniec okresu leczenia (Figura 2). Trzech pacjentów w grupie placebo miało pierwszy nawrót od 161 do 356 dni po zaprzestaniu leczenia, z których wszystkie miały wyjściową aktywność ADAMTS13 poniżej 10%. Pod koniec okresu leczenia lekiem 2 z 3 pacjentów wykazywało aktywność ADAMTS13 powyżej 10% (74% i 81%) (ryc. 2). Dwudziestu dwóch pacjentów leczonych kaplacyzumabem nie miało zaostrzenia ani nawrotu. Wyjściowa aktywność ADAMTS13 była mniejsza niż 10% w 19 z nich. Z pozostałych 3 pacjentów miało wyjściową wartość 10%, wartość początkową wynosiła 39%, ale wartości były niższe niż 10% później w okresie leczenia, a brakowało danych wyjściowych, ale miał historię nawrotów TTP. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 6”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 5

U trzech pacjentów leczonych kaplacizumabem wystąpiły zaostrzenia w porównaniu z 11 pacjentami z grupy placebo. Po zaprzestaniu stosowania badanego leku u 8 pacjentów w grupie leczonej kaplacizumabem wystąpił nawrót w ciągu 1-miesięcznego okresu obserwacji (u 7 z nich wystąpił nawrót w ciągu 10 dni po zaprzestaniu stosowania badanego leku), w porównaniu z brakiem pacjentów w grupa placebo (tabela 2 i tabela S3 w dodatkowym dodatku). W trakcie badania wystąpiły dwie zgony, zarówno w grupie placebo; jedna śmierć była spowodowana ciężkim, opornym na leczenie TTP, a druga była spowodowana krwotokiem mózgowym. ADAMTS13 Aktywność w związku z zaostrzeniem lub nawrotem
Figura 2. Figura 2. Aktywność ADAMTS13 w stanie zaostrzenia i nawrotu. Aktywność ADAMTS13 mierzono za pomocą testu transferu energii rezonansu fluorescencji (FRET) dla syntetycznego 73-aminokwasowego peptydu czynnika von Willebranda (VWF73). Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 5”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury czesc 4

Zaostrzenia i nawroty TTP są tutaj omawiane jako drugorzędne wyniki skuteczności, a nie jako poważne zdarzenia niepożądane. Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa i terapia w populacji, której celem jest leczenie. Uwzględniliśmy pacjentów w badaniu od października 2010 r. Do stycznia 2014 r., Gdy sponsor przedwcześnie wstrzymał rekrutację z powodu ciągłych wyzwań rekrutacyjnych (a nie z powodu analizy danych). Siedemdziesiąt pięć pacjentów przeszło randomizację (36 osób przypisano do grupy leczonej kaplacizumabem, a 39 do grupy placebo) (ryc. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury czesc 4”

Multimery czynnika Von Willebranda podczas wymiany zastawki aortalnej czesc 4

Analizę wariancji dla powtarzanych pomiarów zastosowano do porównania zmian w stosunku multimerów HMW i CT-ADP wśród tych trzech grup. Zastosowano wieloczynnikową regresję liniową w celu zbadania zależności między wskaźnikiem multimodera HMW lub CT-ADP w ocenie końcowej a obecnością niedomykalności aortalnej na TEE, skorygowanej o wiek, płeć, gradient transaortyczny, leczenie klopidogrelem (tak lub nie), oraz niedomykalność mitralna w punkcie wyjściowym (tak lub nie). Zastosowaliśmy krzywe charakterystyki pracy odbiornika (ROC) w celu określenia, czy stosunek multimetr HMW i CT-ADP może być stosowany do identyfikacji pacjentów z niedomykalnością aortalną w TEE. Obliczono obszar pod krzywą ROC (AUC), a próg, który był optymalny (pod względem czułości i specyficzności) w kohorcie badania początkowego, określono na podstawie indeksu Youden a, który maksymalizuje sumę czułości i swoistości. Zewnętrzna walidacja CT-ADP do wykrywania niedomykalności aortalnej została przeprowadzona w kohorcie walidacyjnej.
Użyliśmy analizy Kaplana-Meiera do oszacowania ryzyka zgonu na rok w zależności od obecności lub braku niedomykalności aortalnej na TEE, optymalnej wartości progowej stosunku multimerów HMW i optymalnego progu CT-ADP. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostały wykorzystane do obliczenia współczynników hazardu dla śmierci. Continue reading „Multimery czynnika Von Willebranda podczas wymiany zastawki aortalnej czesc 4”