Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad

Terapia immunosupresyjna (np. Glukokortykoidy i rytuksymab) 1,11 hamuje tworzenie autoprzeciwciał. Chociaż odsetek przeżywalności u pacjentów z nabytym TTP przekracza 80%, 12 pacjentów pozostaje zagrożonych powikłaniami mikronakrzepowymi, aż do uzyskania remisji. Terapia o szybkim początku, zaprojektowana w celu zapobiegania dalszemu powstawaniu mikrouszkodzeń poprzez ukierunkowanie wiązania płytek krwi na ultradżwiękowe multimery czynnika von Willebranda, jest potencjalnym podejściem do leczenia nabytego TTP. Caplacizumab, humanizowana immunoglobulina z domeną von Willebranda (Nobody, Ablynx) skierowana jest przeciwko domenie A1 czynnika von Willebranda, 13 zapobiegając interakcji z płytkowym receptorem glikoproteiny Ib-IX-V.14 W fazie 2 TITAN badania, oceniliśmy potencjał kaplacizumabu w leczeniu nabytego TTP.
Metody
Projekt badania i nadzór
Przeprowadziliśmy jedno-ślepe, równoległe badanie z randomizacją, z kontrolą placebo w 56 ośrodkach na całym świecie (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu). Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną w każdej z uczestniczących stron. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 8

Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z krwawieniem odnotowano u 2 pacjentów w każdej grupie badanej: krwotok podpajęczynówkowy i siatkówkowy oraz krwawienia z grupy kaplacizumabu i krwotok mózgowy oraz krwiomocz w grupie placebo. Żaden pacjent nie otrzymał czynnika VIII ani czynnika von Willebranda w przypadku krwawienia. Działania niepożądane związane z immunologią zgłaszano u 17 pacjentów (49%) w grupie leczonej kaplacizumabem i u 12 pacjentów (32%) w grupie placebo. Jeden pacjent leczony kaplacizumabem miał umiarkowane alergiczne zapalenie skóry, które było zgłaszane jako poważne niepożądane zdarzenie. Nie zaobserwowano innych klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych. Immunogenność
W grupie leczonej kaplacizumabem, u 3 pacjentów (9%) potwierdzono indukowane lekiem odpowiedzi na antybiotyk. Nie wpłynęło to na profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, co wskazuje na brak aktywności neutralizującej. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 8”

Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 6

U 4 pacjentów, u których wystąpił nawrót od 30 do 175 dni po zatrzymaniu badanego leku, aktywność ADAMTS13 wzrosła do wartości 10% lub wyższej (zakres od 15 do 70%) pod koniec okresu leczenia (Figura 2). Trzech pacjentów w grupie placebo miało pierwszy nawrót od 161 do 356 dni po zaprzestaniu leczenia, z których wszystkie miały wyjściową aktywność ADAMTS13 poniżej 10%. Pod koniec okresu leczenia lekiem 2 z 3 pacjentów wykazywało aktywność ADAMTS13 powyżej 10% (74% i 81%) (ryc. 2). Dwudziestu dwóch pacjentów leczonych kaplacyzumabem nie miało zaostrzenia ani nawrotu. Wyjściowa aktywność ADAMTS13 była mniejsza niż 10% w 19 z nich. Z pozostałych 3 pacjentów miało wyjściową wartość 10%, wartość początkową wynosiła 39%, ale wartości były niższe niż 10% później w okresie leczenia, a brakowało danych wyjściowych, ale miał historię nawrotów TTP. Continue reading „Caplacizumab dla nabytej trombotycznej małopłytkowej Purpury ad 6”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Elotuzumab, immunostymulujące przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko sygnałowej cząsteczce aktywującej limfocytom F7 (SLAMF7), wykazywał aktywność w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w badaniu fazy 1b-2 u pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim. Metody
W tym badaniu fazy 3 losowo przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej elotuzumab plus lenalidomid i deksametazon (grupa elotuzumabu) lub lenalidomid i sam deksametazon (grupa kontrolna). Końcowe punkty końcowe to czas przeżycia bez progresji i ogólny wskaźnik odpowiedzi. Ostateczne wyniki dla końcowych punktów związku są podawane na podstawie zaplanowanej okresowej analizy przeżycia wolnego od progresji.
Wyniki
Ogółem 321 pacjentów przydzielono do grupy elotuzumabu, a 325 do grupy kontrolnej. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 24,5 miesiąca, przeżycie bez progresji po roku w grupie otrzymującej elotuzumab wyniosło 68%, w porównaniu z 57% w grupie kontrolnej; po 2 latach wskaźniki wyniosły odpowiednio 41% i 27%. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w grupie otrzymującej elotuzumab wynosiła 19,4 miesiąca, w porównaniu z 14,9 miesiąca w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka dla progresji lub zgonu w grupie leczonej elotuzumabem, 0,70, przedział ufności 95%, 0,57 do 0,85, P <0,001). Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego”

Multimery czynnika Von Willebranda podczas wymiany zastawki aortalnej ad 8

Model 3 obejmował dodanie CT-ADP do modelu 1, znacznie poprawiając dopasowanie modelu (patrz sekcja Wyniki w dodatkowym dodatku) (P <0,001). W modelu 3, CT-ADP dłuższy niż 180 sekund w T3 był związany ze zwiększoną śmiertelnością, podczas gdy niedomykalność zastawki aortalnej w T3 i niedomykalność mitralna na linii podstawowej nie były. Dyskusja
W niniejszym badaniu okazało się, że test hemostatyczny w punkcie opieki, czyli CT-ADP, przewidywał obecność lub nieobecność okołogawkowej niedomykalności zastawki aortalnej po TAVR. Test CT-ADP jest bardzo czuły na defekty multimerów HMW czynnika von Willebranda. Takie defekty występują u pacjentów z niedomykalnością okołogawkowatą, ponieważ burzliwy przepływ krwi przez przeciek okołonaczykowy zmienia konformację multimeru HMW, rozkładając cząsteczkę i wystawiając ją na cięcie proteolityczne (patrz animacja) .7,14 Utrata multimerów HMW zmniejsza hemostatyczna kompetencja czynnika von Willebranda i powoduje przedłużenie CT-ADP.
Dwa ostatnie badania z udziałem łącznie sześciu pacjentów z niedomykalnością aortalną, u których wykonano TAVR, sugerują związek pomiędzy postproceduralną niedomykalnością aortalną a wadami multimerowymi HMW.7,15 Niniejszy raport, oparty na wynikach dwóch niezależnych kohort, w sumie z 76 przypadków niedokrwistości stwierdzonej w TEE potwierdza tę zależność. Ponadto niniejsze badanie pokazuje dynamiczną zależność pomiędzy korektą niedomykalności aortalnej a odzyskiwaniem multimerów HMW. Continue reading „Multimery czynnika Von Willebranda podczas wymiany zastawki aortalnej ad 8”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 6

Ogólnie, nie było znaczącej różnicy w zmianach w stosunku do wartości wyjściowych w nasileniu bólu (P = 0,87) i interferencji bólowej (P = 0,81) między grupą elotuzumabu i grupą kontrolną. Badania EORTC QLQ-C30 wykazały, że ból i zmęczenie były objawami o najwyższych wartościach początkowych zgłaszanych przez pacjentów. Nie stwierdzono istotnej szkodliwości dla ogólnej jakości życia związanej ze zdrowiem z dodatkiem elotuzumabu do lenalidomidu i deksametazonu; podobne średnie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych obserwowano w obu grupach, a pacjenci otrzymujący elotuzumab byli w stanie utrzymać ogólną jakość życia związaną ze zdrowiem.
Bezpieczeństwo
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane. W sumie leczono 635 pacjentów. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 6”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 5

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w grupie otrzymującej elotuzumab wynosiła 19,4 miesiąca (95% CI, 16,6 do 22,2) wobec 14,9 miesiąca (95% CI, 12,1 do 17,2) w grupie kontrolnej, dla współczynnika ryzyka 0,70 (95% CI, 0,57 do 0,85, P <0,001), co wskazuje na względną redukcję o 30% ryzyka progresji lub śmierci choroby (Figura 1A). W grupie elotuzumabu zaobserwowano 179 zdarzeń (165 progresji i 14 zgonów), aw grupie kontrolnej zaobserwowano 205 zdarzeń (183 progresje i 22 zgony). Korzyści z przeżycia wolnego od progresji w grupie leczonej elotuzumabem były takie same w różnych kluczowych podgrupach, w tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u osób opornych na najnowszą linię leczenia, z chorobą stopnia III w międzynarodowym stadium choroby, z wcześniejszą ekspozycją na bortezomib lub leki immunomodulujące, z wcześniejszym przeszczepieniem komórek macierzystych, wariantem del (17p) lub klirensem kreatyniny poniżej 60 ml na minutę (Figura 1B).
Korzyść była również zgodna we wszystkich analizach wspomagających przeżycie bez progresji. W populacji, która miała zamiar leczyć, nastąpiło względne zmniejszenie o 32% ryzyka przeżycia wolnego od progresji w grupie leczonej elotuzumabem (współczynnik ryzyka, 0,68; 95% CI, 0,56 do 0,83) (tabela S2 w dodatkowym dodatku ). Analiza wieloczynnikowa sugeruje, że największe korzyści z przeżycia bez progresji wystąpiły u pacjentów, u których rozpoznano szpiczaka mnogiego 3,5 roku lub więcej przed rozpoczęciem badania (współczynnik ryzyka, 0,55, 95% CI, 0,44 do 0,70, P <0,001), z mediana przeżycia wyniosła 26,0 miesięcy w grupie leczonej elotuzumabem w porównaniu z 17,3 miesiąca w grupie kontrolnej.
Tabela 2. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 5”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego czesc 4

Obserwowany współczynnik hazardu wynoszący 0,794 lub mniej w przypadku progresji lub śmierci choroby wskazywał na statystycznie istotną różnicę. W pierwotnej analizie przeżycia wolnego od progresji wykorzystaliśmy ocenę odpowiedzi nowotworu przez niezależny komitet przeglądowy i pierwotną definicję przeżycia wolnego od progresji, dla której zastosowano zasady cenzorowania dla danych dla pacjentów, którzy otrzymali kolejną terapię przeciwczulakową lub pominięte oceny. (patrz Dodatek dodatkowy). Analizy wspomagające dla przeżycia wolnego od progresji wykorzystywały definicję przeżycia wolnego od progresji, dla której nie zastosowano żadnej cenzury dla późniejszej terapii lub brakujących ocen (patrz dodatek dodatkowy) z odpowiedzią na nowotwór ocenianą przez badaczy i niezależną osobę. komitet przeglądowy. Zastosowano wieloczynnikowy model regresji Coxa, aby skorygować czas przeżycia bez progresji dla podstawowych cech. Ostateczna analiza ogólnego wskaźnika odpowiedzi wymagała minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 16 miesięcy (patrz Dodatek dodatkowy). Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego czesc 4”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego cd

Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali również 25 mg doustnego lenalidomidu w dniach od do 21 i 40 mg doustnego deksametazonu w dniach 1, 8, 15 i 22. Pacjenci otrzymywali obowiązkową premedykację przed wlewem elotuzumabu wraz z profilaktyką zakrzepowo-zatorową. Schemat premedykacji – składający się z difenhydraminy (25 do 50 mg) lub jej odpowiednika, ranitydyny (50 mg) lub jej odpowiednika i acetaminofenu (650 do 1000 mg) lub jej odpowiednika – podawano 30 do 90 minut przed wlewem elotuzumabu. Profilaktykę zakrzepowo-zatorową (np. Aspiryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub antagoniści witaminy K) podawano zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi lub według uznania badacza.
Randomizacja była stratyfikowana według wyjściowego poziomu .2-mikroglobuliny (<3,5 mg na litr vs. .3,5 mg na litr), liczby wcześniejszych terapii (jedna vs. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego cd”

Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 8

Na przykład w naszym badaniu 20% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Chociaż niewielu pacjentów w naszym badaniu otrzymało wcześniej leczenie lenalidomidem, ponad jedna trzecia pacjentów miała oporność na wcześniejsze leczenie, w tym bortezomib lub talidomid. Ponadto, jak zauważono powyżej, nasze badanie miało wysoki odsetek pacjentów (30%), którzy mieli profil cytogenetyczny wysokiego ryzyka, gdy zdefiniowano je jako pozytywne wyniki w t (4; 14) lub t (14; 16) lub co najmniej 60% komórek z del (17p). Elotuzumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem powodował niewielkie przyrostowe działania niepożądane w populacji, w której ponad połowa pacjentów miała 65 lat lub więcej. Limfocytopenię obserwowano u pacjentów leczonych elotuzumabem, co może odzwierciedlać zmiany w przemycie limfocytów, w tym w komórkach naturalnych zabójców. Pomimo tego odkrycia, nie było dowodów na zwiększoną reakcję autoimmunologiczną lub inne następstwa dysregulacji immunologicznej, które mogą być związane z czynnikami immunostymulującymi.
Ekspresja SLAMF7 jest najwyższa w komórkach plazmatycznych (złośliwych i prawidłowych), naturalnych komórkach NK i podgrupie innych komórek odpornościowych, bez ekspresji w innych prawidłowych tkankach.4 Chociaż elotuzumab działa poprzez cytotoksyczność zależną od przeciwciał, może również bezpośrednio aktywować komórki naturalnych zabójców poprzez receptory SLAMF7 w procesie niezależnym od części Fc i wyraźnie oddzielić od zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej.7 Elotuzumab może aktywować linię komórek NK, które są pozbawione CD16 (niezbędne dla komórek zależnych od przeciwciał) pośredniczona cytotoksyczność) 7, co dodatkowo wspiera bezpośrednią rolę immunoterapeutyczną w aktywacji naturalnych komórek zabójczych. Continue reading „Terapia Elotuzumabem w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego ad 8”